L’impact de la CLF et de la LCAP sur un scientifique canadien, W. Wayne Lautt.
La Fondation canadienne du foie a lancé un programme de bourses de recherche de cinq ans en 1974. W. Wayne Lautt a été le premier chercheur boursier de la Fondation canadienne du foie, ce qui a financé sa nomination comme professeur adjoint au Département de physiologie de l'Université de la Saskatchewan de 1974 à 1979. Cette bourse a eu une grande influence sur le développement de toute sa carrière scientifique.
Lautt est devenu un membre actif de la CLF, siégeant aux comités de subventions et à l'organe directeur de la société. En 1987, un groupe de chercheurs canadiens spécialisés dans le foie, impliqués dans la création et l'évolution de la CLF, se sont réunis lors d'une réunion de Chicago sur le foie pour discuter de la faisabilité d'élargir le rôle de la CLF à une fondation axée sur l'éducation. Parmi les principaux participants figuraient Gaby Plaa, Carl Goresky, Woody Fischer, Laury Blendis, Jim Phillips, Gerry Minuk et Wayne Lautt. D'autres membres étaient présents, mais leur identité demeure anonyme.
Peu après, l'Association canadienne pour l'étude du foie (ACEF) a été fondée. L'objectif n'était pas de se limiter à la recherche sur les maladies ; son nom englobait donc tous les sujets de recherche, tant en sciences fondamentales que cliniques. Lautt a été élu président fondateur. Gerry Minuk a été vice-président fondateur et a présidé le premier symposium de la fondation, à titre de président, en 1988.
L'impact de la bourse de recherche CLF
L'attribution de la bourse de recherche de 1974 a été déterminante pour le début de la carrière scientifique de Lautt.
La science de Lautt se concentre sur les fonctions dynamiques intégratives du foie depuis 1968. Étudiant de première année au Département de pharmacologie et de thérapeutique de l'Université du Manitoba, il a assemblé, avec Ron Stark (boursier postdoctoral) et Clive Greenway (son superviseur), un pléthysmographe in vivo englobant le foie avec ses nerfs et son flux sanguin intacts chez un animal vivant, stable et anesthésié. Ce travail a permis de nombreuses explorations novatrices de la capacité hépatique et de la régulation et des rôles des échanges hydriques. Les courbes dose-réponse in vivo aux médicaments et aux hormones et les courbes fréquence-réponse nerveuse ont quantifié les facteurs contrôlant et affectant le grand réservoir veineux du foie.
L'outil clé développé ensuite avec Lautt et Stark au laboratoire de Greenway fut le circuit veineux hépatique long, une préparation vasculaire qui détournait le flux hépatique vers une canule dans la veine cave. Le flux sanguin de la veine cave sous le foie était drainé par des canules veineuses fémorales. Le sang était drainé dans un réservoir où il était réchauffé puis pompé vers les veines jugulaires. Cette procédure a été utilisée avec le pléthysmographe, puis pour mesurer les flux sanguins artériels hépatiques et portals. L'animal est resté stable pendant au moins 8 heures, ce qui a permis de tester des hypothèses primaires et secondaires et d'effectuer des essais pilotes. Plusieurs découvertes ont été facilitées grâce à cet outil unique.
Après avoir terminé ses études doctorales et postdoctorales, et créé son propre laboratoire en tant que boursier CLF, Lautt s'investit pleinement dans la recherche sur le foie. Bien avant la période de la bourse CLF, en 1977, le mécanisme unique de régulation de l'artère hépatique fut défini comme la réponse tampon artérielle hépatique (HABR), par laquelle le flux sanguin portal régularisait le débit artériel hépatique par le taux d'élimination de l'adénosine de l'espace de Mall, un mécanisme inconnu dans aucun autre lit vasculaire.
Le thème vasculaire dominant poursuivi par Lautt s'est étendu à la quantification de la compliance vasculaire des shunts veineux porto-caves et de la compliance vasculaire hépatique des vaisseaux sanguins d'entrée et de sortie du foie, ainsi qu'à la distinction entre les actions vasculaires actives et passives des médicaments et des interventions thérapeutiques. La régulation du flux sanguin intestinal a été comparée à celle du flux artériel hépatique, à l'aide des mêmes outils.
Le déclencheur de la régénération hépatique après une hépatectomie partielle a été découvert en 1997. Il a été démontré que la régénération hépatique est régulée par l'oxyde nitrique induit par la contrainte de cisaillement, activé immédiatement après l'hépatectomie partielle, déclenchant ainsi la cascade de régénération. L'activation de ce déclencheur a été quantifiée à l'aide d'une culture tissulaire d'hépatocytes exposée au sang après l'intervention.
Les nerfs hépatiques étaient un thème de la thèse de doctorat de Lautt et continuent de l'être aujourd'hui. En 1983, Lautt publia la première revue des nerfs hépatiques afférents et efférents, remontant aux premières explorations d'Ernest Starling et Claude Bernard, ainsi qu'aux vastes connaissances apportées par une importante cohorte japonaise, celle de Shimazu et Nijima. Les premières études portaient sur le rôle et la régulation des actions du nerf sympathique sur la vascularisation et le métabolisme du glucose. Un système de contrôle redondant fut mis en évidence, par lequel soit le nerf sympathique hépatique, soit la sécrétion surrénalienne de catécholamines entraînait une réponse hyperglycémique à l'hémorragie.
L'action des nerfs sensitifs a également été explorée. En 2004, il a été démontré que le mécanisme du syndrome hépatorénal était régulé par le même mécanisme dépendant de l'adénosine que celui régulant l'artère hépatique : une diminution du flux portal éliminait moins d'adénosine de l'espace de Mall. L'augmentation de l'adénosine provoquait une dilatation artérielle (HABR) et activait les nerfs sensitifs du foie, ce qui bloquait réflexement la production d'urine dans les reins.
Il a été démontré que les nerfs parasympathiques hépatiques jouent un rôle majeur dans les dysfonctionnements métaboliques les plus fréquents. La stimulation des nerfs parasympathiques hépatiques a complètement stoppé la production de glucose hépatique à jeun (1978), ce qui a conduit à l'hypothèse selon laquelle la neuropathie parasympathique hépatique pourrait être responsable du dysfonctionnement métabolique du diabète de type 2 (1980).
Cette ligne de recherche a mené à ce que Lautt a présenté comme le chaînon manquant dans la compréhension du diabète de type 2 et de l'obésité avec la découverte d'une hormone hépatique, l'hépataline, responsable de 50% (rat) à 67% (humain) de ce qui a été attribué à l'action directe de l'insuline administrée après le repas. Les injections d'insuline stimulent la sécrétion hépatique d'hépataline, mais uniquement en période postprandiale et seulement si deux signaux alimentaires hépatiques sont activés (nerfs parasympathiques et glutathion élevé). L'absence de cette sensibilisation à l'insuline induite par les repas (AMIS) entraîne une hyperglycémie postprandiale, une hyperinsulinémie compensatoire et un déplacement de la répartition de l'énergie nutritionnelle du glycogène musculaire vers la graisse hépatique et le tissu adipeux. Français Les actions et le rôle de l'hépataline dans la santé et la maladie, y compris la stéatose hépatique, ont été récemment examinés (Can. J. Physiol. Pharmacol. 101:117-135 (2023). Un diagnostic, un préventif et un thérapeutique ont été conçus pour les études sur la résistance à l'insuline dépendante de l'hépataline (HDIR) en tant qu'outils de recherche et sont maintenant entrés dans les essais cliniques. Une entreprise basée au Manitoba, SciMar Ltd, a été fondée (2009) pour mettre sur le marché le diagnostic, le préventif quotidien et un thérapeutique avant les repas pour les symptômes très courants associés à une action réduite de l'hépataline (le syndrome AMIS alias syndrome X etc.), en préservant et en rétablissant la sécrétion d'hépataline par le foie. Le premier essai clinique a été terminé.
Le soutien en début de carrière, en tant que chercheur boursier du CLF, a encouragé Lautt à se concentrer sur le foie, tant sous l'angle de l'homéodynamique aiguë que chronique. Il a transmis cette orientation au fil de plusieurs décennies d'enseignement à différents niveaux. Il a mis en place un cours de quatrième année sur la physiologie hépatique à l'Université de la Saskatchewan et un cours de deuxième et troisième cycles sur la pharmacologie et la thérapeutique du foie à l'Université du Manitoba. Il a été recruté pour diriger l'unité de recherche hépato-rénale du Département de pharmacologie et de thérapeutique de l'Université du Manitoba en 1984 et est devenu chef du département en 1989. Ses conférences données aux étudiants de premier cycle, de médecine, de pharmacie et de cycles supérieurs lui ont permis d'intégrer le foie et son impact global sur l'organisme à leurs connaissances.
En 1980, Lautt, avec le soutien financier de la CLF, a organisé une réunion internationale qui a donné lieu à un ouvrage, « Circulation hépatique en santé et maladie » (Raven Press, 1981). En 2010, il a publié un ouvrage dans la série « Colloquium series in Integrated Systems Physiology: from molecule to function », intitulé « Physiologie et physiopathologie de la circulation hépatique » (Morgan and Claypool Life Sciences), qui constitue une synthèse de 174 pages de tous les aspects de la circulation hépatique. Cet ouvrage est un ouvrage de référence pédagogique classique.
Lautt a reçu des prix pour sa contribution à la science de la Société canadienne de physiologie et de la Société canadienne de pharmacologie, ainsi que le prix Ernesto Roma du Portugal pour sa contribution à la recherche sur le diabète. En 2004, la première année de ce prix, il a reçu le prix Michael Smith des Instituts de recherche en santé du Canada pour sa contribution exceptionnelle à la recherche en santé. Il continue de publier des recherches et des analyses originales sur le foie, la plus récente (2025) portant sur la prévention et le traitement du diabète gestationnel d'origine alimentaire, basé sur le paradigme de l'hépataline.
Soumis par le Dr W. Wayne Lautt, professeur émérite, Université du Manitoba
29 avril 2025
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